Gilpin memulai kerjaya lakonan dengan peranan utama sebagai pelakon undangan di pelbagai siri televisyen, termasuk Law & Order: Criminal Intent, Fringe, Medium, Law & Order: Special Victims Unit dan Elementary.[7] Beliau menerima pengiktirafan untuk peranannya sebagai Dr. Carrie Roman dalam siri drama komedi Nurse Jackie, muncul dari 2013 hingga 2015.

Gilpin muncul dalam watak pembantu dalam filem-filem seperti Ghost Town (2008), Take Care (2014), True Story (2015), dan Future '38 (2017).

Gilpin juga muncul di luar Broadway dalam produksi seperti Heartless, I'm Gone Pray for You So Hard, dan We Live Here.[8]

Kerjayaan Gilpin datang dengan perannya sebagai Debbie "Liberty Belle" Eagan dalam siri komedi Netflix GLOW (2017–kini), yang diilhamkan oleh liga gusti wanita profesional 1980-an dengan nama yang sama. Beliau menerima pujian kritis yang signifikan dan banyak pencalonan anugerah untuk penampilannya, termasuk dua Anugerah Televisyen Pilihan Pengkritik untuk Pelakon Pembantu Wanita Terbaik dalam Siri Komedi dan dua Anugerah Emmy Primetime untuk Pelakon Pembantu Wanita Luar Biasa dalam Siri Komedi.

Pada tahun 2019, Gilpin muncul dalam filem komedi romantik fantasi Isn't It Romantic, fielm drama komedi A Dog's Journey, filem komedi aksi Stuber, dan filem aksi seram The Hunt.